Já se passaram 13 anos desde que o RV144 se tornou a única vacina contra o HIV a produzir um resultado (marginalmente) positivo em um grande ensaio de eficácia. Uma análise apresentada na Conferência Internacional de Aids das respostas imunes criadas pela vacina Imbokodo, uma das sucessoras da RV144, confirmou que é possível induzir uma resposta de anticorpos ao HIV com uma vacina , e o produzido em Imbokodo era essencialmente o mesmo que o produzido pelo RV144.

No entanto, nenhum ensaio de eficácia desde então produziu um resultado tão positivo quanto a redução de 31% nas infecções observadas no RV144. Na verdade, houve apenas dois desses testes: Uhambo, que encerrou em fevereiro de 2020, e Imbokodo, que encerrou em agosto de 2021.

O estudo complementar de Imbokodo, Mosaic , ainda está em andamento entre homens gays e bissexuais e mulheres transgênero e não deve terminar até o início de 2024. Ele usa uma variedade diferente e mais ampla de antígenos do HIV (proteínas virais destinadas a induzir uma resposta imune) e ainda pode produzir um resultado positivo. É justo dizer, no entanto, que as expectativas não são altas.

Sobre o estudo Imbokodo

Imbokodo aconteceu entre 2.600 mulheres jovens em cinco países da África Austral. Houve 14% menos infecções nas mulheres que receberam a vacina do que nas que receberam placebo, mas isso não atingiu significância estatística (em outras palavras, pode ter sido devido ao acaso).

No entanto, esse leve indício de eficácia deu aos pesquisadores a esperança de que encontrar um correlato de proteção em pelo menos alguns participantes pode não ser uma tarefa fútil. É relativamente fácil encontrar o que é chamado de correlação de risco em um estudo de vacina. Você apenas verifica se os receptores da vacina que não contraíram a infecção eram mais propensos a ter uma determinada característica do que as pessoas que foram infectadas.

O Dr. Avi Kenny da Universidade de Washington e colegas compararam 270 mulheres em Imbokodo sem HIV e com 54 mulheres que contraíram o vírus. Eles logo encontraram um único correlato de risco. Mulheres com anticorpos que reagiram mais fortemente a duas partes específicas da proteína do envelope do HIV (os ‘botões’ que o HIV usa para bloquear e infectar células) chamadas de alças V1 e V2 tiveram cerca de 30% menos probabilidade de serem infectadas.

Isso é praticamente o mesmo que o correlato de risco visto no RV144 , mostrando que, embora os resultados no Imbokodo fossem tão fracos que não atingiram significância estatística, eles não eram necessariamente irreais.

Um correlato de risco, no entanto, não nos diz nada sobre se é a reação imune real produzida pela vacina que é protetora. Isso ocorre porque existem muitos fatores que não são gerados pela vacina que podem fornecer alguma proteção. Alguns são fatores do hospedeiro: se a população do estudo tiver mais tipos de receptores imunológicos mais lentos, o que significa que as células são infectadas mais lentamente, isso influenciará os resultados de eficácia. O mesmo acontecerá com a variedade do vírus e, de fato, um dos fatores envolvidos no RV144 é que ele foi mais eficaz em pessoas com os vírus do tipo ‘camada 1’ menos patogênicos, dos quais existem menos na África Austral.

Então, em vez disso, você precisa obter um correlato de proteção. Em vez de separar as pessoas que estão infectadas e não infectadas, e então descobrir que tipo de resposta imune elas têm, você tem que classificar as pessoas por seu tipo de resposta imune, e então descobrir se alguma delas prediz a eficácia.

Os dois tipos mais simples de resposta imune não previram eficácia. Os níveis sanguíneos de anticorpos anti-HIV não tiveram relação com a eficácia. Nem a eficiência dos anticorpos em alertar outras partes do sistema imunológico, como as células CD8, para se tornarem ativas, no processo chamado Fagocitose Celular Dependente de Anticorpos (ADCP).

No pequeno número de mulheres que desenvolveram anticorpos que responderam a 30 vezes o número médio de diferentes epítopos V1-V2, a eficácia da vacina foi de até 50%. O problema era que as mulheres com essa amplitude de imunidade formavam uma proporção muito pequena da população do teste. Este também foi o caso em RV144.

Em outras palavras, 13 anos depois, estamos essencialmente no mesmo lugar com eficácia, embora saibamos muito mais sobre por que essa eficácia é baixa. Sabemos que as vacinas que temos geram um certo grau de imunidade ao HIV; mas na grande maioria das pessoas, essa resposta é muito fraca e, acima de tudo, muito específica para se traduzir em eficácia útil.

Usando a tecnologia de vacina de mRNA no HIV

Como os cientistas geram uma resposta melhor? E por que não fizeram até agora? Em um seminário sobre o uso da tecnologia de RNA mensageiro (mRNA) para criar vacinas contra o HIV, a professora líder de pesquisa em prevenção, Lynn Morris, da Universidade de Witwatersrand, em Joanesburgo, perguntou a mesma coisa.

Embora as vacinas Covid-19 tenham se beneficiado de pesquisas que remontam a mais de 20 anos, ela perguntou como vacinas eficazes foram produzidas dentro de um ano após a descoberta do vírus – mas não estamos nem perto de uma vacina contra o HIV depois de mais de 30 anos?

Ela mostrou uma foto do vírus SARS-COV-2 e sua proteína spike, que as vacinas de mRNA geram e à qual o sistema imunológico reage. A proteína spike é um nódulo realmente proeminente que se projeta da membrana viral, para infectar as células rapidamente e causar a destruição fulminante observada no Covid. Ela comparou com os picos do envelope do HIV, que são em menor número do que o Covid; cobertos de moléculas pegajosas de açúcar que os disfarçam e impedem o acesso; e que contêm não um, mas vários antígenos diferentes, todos bem escondidos, aos quais os diferentes anticorpos precisam reagir. Além disso, a capacidade do HIV de gerar variantes faz com que o Covid pareça fraco. “Os pesquisadores ainda não estão no estágio de criar respostas úteis de bNAb em humanos”.

Isso significa que a resposta imune que uma vacina precisa gerar para funcionar contra o HIV deve ser tão ampla e variada quanto o vírus; deve ser mais forte do que qualquer resposta imune que o HIV cria na natureza; e precisa ser capaz de se prender a componentes do envelope do HIV que são transitórios na conformação e bem escondidos.

Com o passar do tempo, cerca de 10 a 30% das pessoas infectadas pelo HIV desenvolvem anticorpos com essas qualidades. Estes são os famosos anticorpos amplamente neutralizantes (bNAbs). O problema é que os bNAbs se desenvolvem em resposta a um vírus que já os superou em complexidade.

Agora sabemos que, como medicamento administrado por infusão, coquetéis de bNAbs podem funcionar tanto como tratamento quanto como prevenção. Mas para que funcionem como vacina, eles precisam se desenvolver nos corpos de pessoas que nunca viram o HIV.

Isso é teoricamente possível; a própria existência de bNAbs mostra que, em algum lugar do corpo, existem os precursores das células B, que quando expostas aos componentes do HIV, têm a capacidade de se desenvolver de tal forma que produzem esses anticorpos altamente mutados.

Mas fazer com que o sistema imunológico de uma pessoa HIV-negativa faça isso implica ‘guiar’ seu sistema imunológico ao longo de um caminho focado, dando-lhes repetidas injeções de vacinas sutilmente diferentes. Isso estimularia as células B a se tornarem capazes de produzir bNAbs. Uma vacina contra o HIV pode ser mais como um curso de vacinas, que terminaria com suas células B sendo capazes de produzir bNAbs quando o vírus real aparecesse.

Em teoria, você poderia fazer isso com vacinas vetoriais como as de Imbokodo e Mosaico. Eles empacotam proteínas do HIV dentro de vetores, as conchas de vírus inofensivos que podem entrar nas células e induzi-las a produzir anticorpos. Mas isso pode levar muito tempo.

É aqui que entram as vacinas de mRNA. Elas funcionam de maneira diferente, emitindo instruções para as células produzirem suas próprias proteínas do HIV. “Na verdade”, disse Morris, “você faz com que o corpo faça sua própria vacina”.

Foi assim que as vacinas Moderna e Pfizer funcionaram, fazendo com que as células produzissem grandes quantidades da proteína spike SARS-COV-2 (mas não o resto do vírus), para a qual as células B produziam anticorpos.

A vantagem das vacinas de mRNA é que elas podem ser feitas com mais facilidade e também podem ser facilmente “ajustadas” para produzir as muitas variedades diferentes de proteínas necessárias para gerar uma resposta bNAb ampla e profunda o suficiente para trabalhar contra seu alvo viral indescritível. (A desvantagem é que o RNA é uma molécula frágil que precisa ser mantida fria, o que pode tornar a distribuição em ambientes de baixa renda um problema.)

O professor Bill Schief é um dos mais renomados cientistas de vacinas do mundo; em seu trabalho no Scripps Institute na Califórnia, ele esteve envolvido no desenvolvimento de várias vacinas diferentes. Agora, em parceria com a International Aids Vaccine Initiative (IAVI), Moderna e outros institutos, ele já está dando os primeiros passos para desenvolver uma vacina de mRNA para o HIV. Relatamos os estágios iniciais da conferência do IAS no ano passado e o instituto Scripps tem um artigo explicando o conceito aqui .

“O que sabemos agora sobre o desenvolvimento de anticorpos implica”, disse Schief na conferência, “que nos próximos 5 a 10 anos precisamos fazer um grande número de pequenos estudos de fase I, todos visando aperfeiçoar um curso de vacinas de mRNA que podem induzir bNAbs contra o HIV.”

Ele enfatizou que os pesquisadores ainda não estão no estágio de criar respostas úteis de bNAb em humanos. Em vez disso, eles precisam fazer engenharia reversa da resposta do bNAb e descobrir quais tipos e conformações de proteínas do envelope do HIV os jabs precisam gerar para induzir a resposta mais útil. As primeiras respostas já foram vistas.

O primeiro estudo, IAVI G001, de fato não usou uma vacina de mRNA: usou uma partícula semelhante a um vírus de automontagem, semelhante à tecnologia usada na vacina contra o HPV, que produziu resultados promissores em macacos .

Seu objetivo era ver se poderia gerar células B capazes de produzir VRC01, que é um dos bNAbs mais estudados. Isso foi usado no AMP , até agora o único grande estudo usando infusões de bNAb como forma de PrEP.

O estudo foi concluído em março de 2020, mas o desenvolvimento – como em todos os estudos de prevenção do HIV – foi adiado devido ao Covid. Em particular, a parceria com a Moderna já estava na mesa, mas a empresa desviou suas pesquisas para fazer sua vacina Covid de grande sucesso.

Após uma ou duas injeções desta vacina, todos, exceto um, dos 18 receptores de uma dose baixa e alta produziram uma resposta indicando que suas células B haviam se tornado capazes de produzir um anticorpo semelhante ao VRC-1, embora não necessariamente um altamente evoluído.

A parceria com a Moderna foi reiniciada. O estudo IAVI G002 começou em janeiro nos EUA, enquanto o IAVI G003 começou em junho em Ruanda. A vacina usada nesses estudos emite instruções de mRNA para fazer com que as células produzam partículas de proteína do HIV que, espera-se, terão uma capacidade aumentada de eliciar o sistema imunológico.

Outro estudo chamado HVTN 302, com um conjunto diferente de parceiros, mas também com Scripps e Moderna, também começou em janeiro nos EUA. Esta vacina de mRNA faz com que as células produzam a proteína do envelope do HIV mais próxima já desenvolvida.

A dra. Sharon Riddler, da Universidade de Pittsburgh, apresentou este estudo. Um dos vários ‘ajustes’ nele é incluir proteínas induzidas por mRNA que incluem parte da ‘base’ que está ligada à membrana viral, para melhor se parecer com a coisa real.

Outra variedade de proteína gerada por mRNA teve a capacidade de se ligar a células CD4 eliminadas. Isso ocorre porque, se a proteína da vacina se ligar imediatamente às células CD4, ela muda para uma conformação menos imunogênica. Também restringiria a capacidade de outros setores do sistema imunológico, incluindo as importantíssimas células B e as células dendríticas apresentadoras de antígenos, que são as que primeiro ‘percebem’ a proteína do HIV, de reagir.

Esse é o caminho certo para a pesquisa?

E se todo esse trabalho sofisticado para desenvolver anticorpos eficazes não funcionar? Vários membros da audiência na apresentação do Imbokodo e no satélite mRNA perguntaram se um ‘plano B’ era necessário agora que o desenvolvimento de bNAb é o novo ‘plano A’.

Em particular, a ênfase nos anticorpos negligencia a outra parte, celular, do sistema imunológico e, em particular, as vacinas destinadas a desenvolver respostas de células CD8 anti-HIV, que limpam células já infectadas?

Lynn Morris disse que as vacinas Covid também foram capazes de gerar respostas de células T e CD8, e outras vacinas destinadas a desenvolver respostas amplas de células T estão sendo desenvolvidas por outros institutos.

Mas pelo menos o choque do fracasso das aparentemente promissoras vacinas de anticorpos não neutralizantes parece ter produzido um caminho de desenvolvimento que reconhece a complexidade e sofisticação da pesquisa necessária para desenvolver uma vacina que funcione contra um inimigo tão escorregadio quanto o HIV.