Um estudo francês de mutações pré-existentes em diferentes subtipos de HIV – tanto alterações devido à resistência aos medicamentos quanto aquelas de ocorrência natural – descobriu que uma proporção significativa de pessoas que iniciavam o tratamento para o HIV tinham mutações em seu HIV que, embora não afetassem necessariamente o desempenho de qualquer um dos fármacos por si só, podem predispô-los à falência virológica quando outros fatores, como baixa adesão ou absorção, estão presentes.

A Dra. Charlotte Charpentier e colegas recomendam que todos os pacientes considerados para cabotegravir/ rilpivirina injetáveis ​​devem fazer um teste de resistência antes de iniciar. Eles sugerem que uma interpretação cautelosa de seus resultados seria que 10% dos pacientes podem não ser elegíveis para a combinação de terapia antirretroviral injetável (TARV) com base em uma maior probabilidade de falha do medicamento.

As formulações do inibidor da integrase para o HIV, cabotegravir, e do medicamento não nucleosídeo transcriptase reversa (NNRTI), rilpivirina, foram licenciadas para uso como o primeiro medicamento injetável no final do ano passado. Na Europa, os dois medicamentos podem ser administrados todos os meses ou a cada dois meses. Nos Estados Unidos, os dois medicamentos são licenciados apenas para injeção mensal.

Os dois estudos de fase III que levaram ao licenciamento desta terapia inovadora, ATLAS e FLAIR , encontraram taxas muito baixas de falha virológica (ou seja, falha devido à resistência aos medicamentos em vez de outros fatores como adesão) com apenas 1,6% e 2,1% dos pacientes experimentando nos respectivos julgamentos.

Para o novo estudo, os pesquisadores estudaram os resultados dos testes de resistência existentes em 4.212 pacientes de três hospitais de Paris entre 2010 e 2020. Esses pacientes foram todos testados antes de começarem a tomar antirretrovirais, portanto, as mutações de resistência não foram adquiridas no tratamento.

Os pacientes que estudaram tinham uma grande variedade de subtipos de HIV . O mais comum foi o subtipo B, que se espalhou inicialmente pela população gay ocidental e ainda é o mais comum na Europa Ocidental, América do Norte e Austrália. Isso foi realizado por 39% da população. No entanto, o próximo subtipo mais comum foi CRF02_AG, a variante mais comum na África Ocidental, incluindo Costa do Marfim, Senegal e Mali. Isso foi sustentado por 32%.

O terceiro mais comum foi o subtipo A, em pouco mais de 5% das pessoas. Para leitores britânicos e africanos, o subtipo A pode ser mais familiar com aquele mais comum no Quênia e em outros países da África Oriental. No entanto, em algum ponto, uma variedade chamada subtipo A6 se separou e agora é a cepa predominante na Rússia e em outros ex-países soviéticos, e em grande parte da Europa central. Isso é relevante porque as pessoas com subtipo A6 podem ter um risco elevado de não tomar cabotegravir. A maioria (85,5%) das pessoas com subtipo A tinha a variedade A6.

Mutações

As mutações de resistência aos NNRTIs que os pesquisadores descobriram são aquelas já conhecidas por estarem circulando na população viral e que surgiram durante o tratamento desde que a classe dos NNRTIs começou a ser usada no final da década de 1990. O mais relevante para a rilpivirina foi o E138A, que reduz a eficácia do medicamento duas vezes, e foi transportado por 3,2% dos pacientes. O outro relevante foi o Y181C, transportado por 1% dos pacientes, o que reduz a eficácia da rilpivirina três vezes. Nenhuma mutação de resistência a NNRTI foi mais ou menos comum em subtipos não-B, estava em níveis observados em outros estudos e parecia permanecer em um nível estável ao longo de dez anos.

Havia muito poucas amostras com as mutações de resistência aos medicamentos transmitidas mais significativas ao cabotegravir e outros inibidores da integrase. Apenas 0,4% dos pacientes transmitiram mutações de resistência nas posições 66, 138 e 263 do gene da integrase do HIV, que estão entre as observadas em falha de medicamentos. Usando algoritmos convencionais que preveem a falha do medicamento, apenas 31 (0,74%) das amostras seriam resistentes ao cabotegravir.

França

É na França, entretanto, que entram os polimorfismos. Polimorfismos são mutações que surgem espontaneamente no curso da reprodução viral, não apenas em resposta à pressão seletiva da presença de uma droga. Essencialmente, eles surgem porque aquela mudança particular no genoma não confere nenhuma desvantagem forte, mas também nenhum benefício significativo. Os polimorfismos são um tipo de especiação – uma variação de um tipo viral de outro que acaba resultando em subespécies distintas.

No gene da integrase, uma mudança do aminoácido na posição 74 no gene da integrase de leucina para isoleucina ou metionina – L74I ou L74M – não era incomum em todos os 4221 pacientes, com uma frequência de 15,4%. Mas era muito mais comum em pessoas com HIV subtipo A, com quase metade (49,5%) delas, e a maioria das pessoas com HIV subtipo A6 – na verdade, é quase um polimorfismo característico de A6.

Embora esse polimorfismo por si só não cause resistência aos medicamentos, o que ele pode fazer, como muitos outros polimorfismos, é aumentar a probabilidade do surgimento de mutações significativas de resistência aos medicamentos ou torná-los mais potentes. Em suma, os polimorfismos podem ser acessórios para a resistência aos medicamentos.

Além disso, os vírus também podem carregar um polimorfismo na posição 138 no gene da transcriptase reversa. Esse polimorfismo já foi mencionado acima porque, de fato, tem um leve impacto na eficácia da rilpivirina, embora isso geralmente não seja suficiente por si só para produzir falha virológica.

Em resumo, enquanto a resistência aos medicamentos, conforme definida normalmente, era rara contra o cabotegravir em 0,73% das amostras e muito rara contra os dois medicamentos, em 0,09% (apenas quatro amostras), era mais comum para a rilpivirina, em 7,3% das amostras.

E se os dois polimorfismos forem contados como mutações de resistência, isso aumenta a proporção de pacientes com pelo menos resistência potencial a um dos medicamentos injetáveis ​​para 16,2% com resistência potencial ao cabotegravir, 14,3% com resistência potencial à rilpivirina e 10,1% com o suficiente potencial para resistência a ambos para os autores sugerirem que eles podem ser inelegíveis para a terapia injetável.

Até agora, a evidência de que eles realmente falhariam com os injetáveis ​​é bastante circunstancial. É conhecido desde 2018 que o cabotegravir tem uma barreira genética à resistência mais baixa do que qualquer um dos outros dois inibidores orais da integrase mais recentes, dolutegravir e bictegravir. Nos ensaios clínicos de fase III, os pacientes com subtipo A1 ou A6 do HIV tinham 6,6 vezes mais probabilidade de ter falha virológica do que outros, e nos ensaios FLAIR e ATLAS, cinco em seis pacientes que tinham falha virológica confirmada eram da Rússia e eram provável que tenha o subtipo A6. No entanto, eles não desenvolveram mutações significativas de resistência ao cabotegravir; em vez disso, aqueles que desenvolveram qualquer tendiam a ter E138A.

Até agora, então, os dados mostram que certos subtipos não-B – que foram menos bem representados nos testes de licenciamento dos injetáveis ​​- são mais propensos a ter mutações associadas à falha do medicamento. (A propósito, o subtipo CRF02_AG da África Ocidental tem seu próprio polimorfismo de integrase, E157Q.)

Isso implica que nestes primeiros dias de uso de injetáveis ​​- que não podem ser trocados ou interrompidos rapidamente no caso de uma carga viral de repercussão – seria sábio ser cauteloso, já que diminuir lentamente os níveis de medicamento em um paciente com vírus não suprimido é a maneira ideal para amplificar o que seriam mutações insignificantes em significativas.

Um assunto não coberto pelo presente estudo é o uso de cabotegravir isoladamente como profilaxia pré-exposição (PrEP). Os padrões de resistência pré-existentes nos subtipos de HIV circulantes também podem influenciar a eficácia aqui, uma vez que os dados do estudo HPTN 083 mostraram que o uso de PrEP injetável pode “disfarçar” infecções agudas de HIV que foram adquiridas antes do início das injeções de PrEP , e também pode disfarçar infecções invasivas.

Novamente, a supressão da replicação viral para um nível baixo com apenas um medicamento poderia levar a uma situação de falha gradual do cabotegravir e resistência subsequente. Um monitoramento cuidadoso deve ser feito para ver se essa situação é mais provável com certos subtipos virais.

Fonte: AidsMap