A Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI 2022) incluiu um estudo amplamente divulgado de uma mulher aparentemente curada do HIV após um transplante de células-tronco. A mesma sessão da conferência também ouviu outro estudo para quem os cientistas estão evitando a palavra ‘cura’, mas que está sem terapia antirretroviral (TARV) com uma carga viral indetectável por mais de 3,7 anos após receber uma combinação de um medicamento com anticorpo neutralizante e uma droga que impede que as células infectadas pelo HIV se tornem latentes e se escondam do sistema imunológico.
Tal como acontece com muitos desses estudos, este foi um caso isolado. O paciente foi uma das 59 pessoas no estudo e apenas uma das 20 pessoas que mantiveram uma carga viral indetectável após interromper sua TARV no que é chamado de interrupção do tratamento analítico (ITA). Mas seis outras pessoas conseguiram ficar sem TARV por mais de 12 semanas.
Embora a terapia com anticorpos tenha reduzido diretamente o número de células CD4 ativamente infectadas que estavam produzindo vírus, também, em pessoas sensíveis a ele, produziu uma proporção consideravelmente maior de células CD8 que eram sensíveis ao HIV e, portanto, capazes de matar outras células infectadas.
Entenda o estudo
O estudo foi baseado na ideia de “chutar e matar” que fundamenta uma das abordagens para a cura do HIV. Uma característica do HIV que dificulta a cura é que, como retrovírus, ele insere seu DNA no DNA do hospedeiro de uma proporção das células imunes de pessoas com HIV. No curso da infecção, algumas dessas células se tornam células de memória de longa duração, cujo trabalho normal é ficar quieto (ou “latente”) até que outra infecção pelo mesmo agente apareça. As vacinas funcionam criando uma população de células de memória que estão prontas para combater a infecção real quando ela aparecer.
O problema com o HIV é que as células de memória infectadas agem como células adormecidas, invisíveis à vigilância do sistema imunológico. Quando os medicamentos antirretrovirais, que bloqueiam a replicação do HIV, são interrompidos, essas células começam a produzir o HIV novamente. É por isso que a infecção pelo HIV é vitalícia.
A estratégia de “kick and kill” usa um processo de dois estágios. Ele usa agentes de reversão de latência que despertam as células de memória. Vários estudos anteriores usaram romidepsina, o agente de reversão de latência usado no novo estudo, para fazer isso.
Por si só, no entanto, não leva, como nas células cancerosas, à autodestruição das células ativadas. Tornou-se evidente que eram necessárias terapias adicionais para fornecer a “matança” e estimular o sistema imunológico a matar as células infectadas agora despertadas. Os anticorpos eram candidatos porque, embora não possam matar diretamente as células infectadas por vírus, podem alertar outras células, como linfócitos CD8 e células natural “matadoras”, para fazer o trabalho. Além disso, os anticorpos podem envolver (‘neutralizar’) os vírus e impedi-los de infectar outras células. Aqueles que são ativos contra uma ampla variedade de cepas virais são chamados de anticorpos amplamente neutralizantes (bNAbs).
O bNAb usado no presente estudo, 3BNC117, já foi usado em estudos de cura antes. Em 2017, usado juntamente com outro anticorpo chamado 10-1074, induziu a remissão da infecção pelo HIV para a versão do HIV em macacos em 13 animais. Em 2018, a mesma dupla aparentemente curou completamente um macaco; e em outro estudo em 2018, permitiu que nove em cada onze pessoas interrompessem sua TAR por cinco meses antes de reiniciar. Esta semana, o CROI ouviu falar sobre os mesmos bNAbs sendo usados para permitir que crianças pequenas fiquem fora do ART.
Carga viral e respostas imunes
A carga viral diminuiu mais rapidamente em pessoas que receberam uma ou ambas as terapias experimentais do que no grupo que recebeu apenas ART. A taxa mais rápida de declínio aconteceu no que foi chamado de fase dois do declínio da carga viral. Isso acontece quando as células infectadas pelo HIV que circulam no sangue morrem e geralmente dura de 10 a 15 dias a quatro a seis semanas após o início da TAR. (A fase um ocorre quando os linfonodos de curta duração e as células teciduais morrem, enquanto a fase três diz respeito às células infectadas latentemente.) naqueles em romidepsina sozinho, cerca de 15 cópias por dia naqueles resistentes a 3BNC117 e cerca de 18 cópias por dia naqueles sensíveis a 3BNC117. Tomar romidepsina além de 3BNC117 não pareceu acelerar o declínio da carga viral.
O declínio na carga viral foi produto de dois processos diferentes – o ‘chutar’ e o ‘matar’ acontecendo juntos. O anticorpo 3BNC117, em participantes sensíveis a ele, produziu um declínio de aproximadamente 80% no número de células CD4 infectadas que produzem proteínas virais. A primeira dose de romidepsina, por outro lado, produziu um aumento de aproximadamente duas vezes nas células infectadas produtivamente. Como a primeira dose de romidepsina foi administrada três dias após a primeira dose de anticorpo, isso forneceu mais células “visíveis” aos anticorpos nos participantes que receberam ambas as terapias. Mas a romidepsina deixou de ter qualquer impacto após a primeira dose e, em geral, parecia ter um impacto menor. Os eventos subsequentes no estudo foram amplamente influenciados pelo fato de os participantes terem recebido 3BNC117 e se eram sensíveis a ele ou não.
A descoberta laboratorial mais importante do estudo foi que em pessoas sensíveis ao 3BNC117, o número de células CD8 sensíveis ao HIV (especificamente, à sua proteína gag estrutural) foi bastante aumentado. Estas são as células importantes que matam as células infectadas por vírus e sua “memória” para o HIV diminui apenas gradualmente.
Um ano após o início da terapia, apenas 0,1% das células CD8 no grupo controle apresentaram reatividade imune ao HIV. Em contraste, 2,9% das células nas que receberam 3BNC117 e 1% nas que receberam ambas as terapias tinham células CD8 sensíveis ao HIV. Sabe-se que uma forte resposta anti-HIV CD8 é uma característica central da maioria dos controladores imunológicos, ou seja, pessoas que controlam naturalmente sua carga viral do HIV sem TARV.
Após um ano, houve também um declínio maior no número de células CD4 com DNA pró-viral intacto. Isso diminuiu 69% no grupo de controle, 82 e 84% nos dois grupos que receberam 3BNC117 e 78% naqueles que receberam apenas romidepsina.
Em uma segunda apresentação, a Dra. Miriam Rosás-Umbert do estudo eCLEAR deu mais informações sobre as respostas imunes. A propriedade mais distinta das células CD4 e CD8 em pessoas que receberam 3BNC117 e sensíveis a ele foi que elas produziram quantidades significativas da proteína antiviral interferon-gama (IFN-g) quando foram expostas à proteína gag do HIV como um antígeno. Em contraste, aqueles resistentes ao 3BNC117 e aqueles que não o receberam em primeiro lugar quase não produziram nenhum.
Retirando os participantes do ART
Esses marcadores imunológicos podem ser usados como guias, mas em estudos de cura ainda não há substituto para tirar as pessoas da TAR em uma interrupção de tratamento analítico (ATI) e ver se sua carga viral se recupera. Após 400 dias de TARV, os participantes foram questionados se estavam dispostos a experimentar uma ATI e 20 concordaram.
A TAR era reiniciada se a carga viral da pessoa aumentasse além do limite pré-especificado de 5.000 ou se sua contagem de CD4 caísse abaixo de 350. Se nenhuma das duas tivesse acontecido em 12 semanas, os investigadores e o paciente discutiram se deveriam continuar a ATI ou não.
Sete dos 20 participantes puderam continuar com a ATI durante as 12 semanas completas. Dois deles tomaram ART sozinho, um ART e romidepsina, um ART e 3BNC117, e três todas as intervenções. Quatro das cinco pessoas que eram sensíveis ao 3BNC117 permaneceram no ATI por 12 semanas; a exceção foi o participante que começou com carga viral de 24 milhões. Níveis mais baixos de DNA pró-viral intacto foram associados a um tempo mais longo para o rebote viral.
Além disso, cinco dos sete participantes que permaneceram no ATI por 12 semanas produziram altos níveis de IFN-g. O mais interessante é que níveis mais altos de produção de IFN-g antes da ATI foram preditivos de falta de rebote viral, fornecendo possivelmente pela primeira vez um marcador para quem pode permanecer indetectável em uma ATI.
Conforme mencionado, um dos participantes permanece sem TARV e indetectável com carga viral abaixo de 50 ao longo de 3,7 anos após a interrupção do TARV. Este participante iniciou TARV com uma das cargas virais mais altas (200.000). Seu DNA proviral intacto, medido por dois ensaios diferentes, continuou a diminuir ao longo do período. Ele mantém uma carga viral muito baixa, detectável por testes de PCR ultrassensíveis, de 0,2 cópias/ml.
Ele não pode, portanto, ser considerado uma “cura” no sentido de que todo o HIV desapareceu de seu corpo. Mas talvez ele possa ser chamado de exemplo de remissão de longo prazo, ou controle extremo pós-tratamento, ou mesmo de cura funcional se ele continuar controlando seu próprio HIV nesses níveis baixos.
Os cientistas enfatizaram que ainda são os primeiros dias para a terapia com bNAb. Mas que sua hora havia chegado e ele esperava que combinações de bNAbs mais poderosos, ativos contra uma variedade maior de cepas virais, continuassem a ser usados como drogas ARV por si só e também como uma forma de vacina terapêutica, como no estudo eCLEAR.
Fonte: AidsMap
