Lenacapavir ( Sunlenca ), um novo antirretroviral que pode ser tomado a cada seis meses, pode ser combinado com um par de anticorpos amplamente neutralizantes para construir um regime completo semestral, de acordo com um pequeno estudo apresentado na 30ª Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI 2023) em Seattle.

O professor Joseph Eron, da University of North Carolina em Chapel Hill, relatou que 90% dos participantes do estudo que receberam injeções de lenacapavir mais infusões dos anticorpos teropavimab e zinlirvimab mantiveram uma carga viral indetectável seis meses após interromper a terapia antirretroviral existente.

Essas descobertas, disse Eron, “demonstram que podemos oferecer supressão [viral] de ação prolongada, mas há muito mais a fazer”.

Antecedentes do Lenacapavir

Lenacapavir, da Gilead Sciences, é um inibidor do capsídeo do HIV que rompe a casca em forma de cone que envolve o material genético viral e as enzimas essenciais. Como funciona de maneira diferente das drogas existentes, permanece ativo contra vírus que desenvolveram resistência a outras classes de antirretrovirais, e sua longa meia-vida significa que pode ser tomado apenas duas vezes por ano.

Lenacapavir foi aprovado para tratamento de pessoas com HIV multirresistente pela Comissão Europeia em agosto de 2022 e pela Food and Drug Administration dos EUA em dezembro de 2022. Lenacapavir demonstrou boa eficácia tanto para pessoas com tratamento intenso quanto para aqueles que iniciam a terapia antirretroviral pela primeira vez.

O estudo de fase II/III CAPELLA avaliou injeções de lenacapavir duas vezes por ano mais um regime de base otimizado em 72 pessoas com extensa experiência de tratamento e HIV altamente resistente que não foram capazes de manter a supressão viral com os medicamentos existentes. No CROI do ano passado, os pesquisadores relataram resultados de 52 semanas da coorte randomizada do estudo, mostrando que 83% tinham uma carga viral abaixo de 50, subindo para 94% para aqueles com dois ou mais agentes ativos em seu regime de base.

No estudo de fase II CALIBRATE, 183 pessoas não tratadas anteriormente foram alocadas aleatoriamente para receber lenacapavir oral diário ou injeções de lenacapavir semestrais em combinação com antirretrovirais orais diários, ou então um regime oral padrão (Biktarvy ) . Conforme relatado no CROI do ano passado e em uma edição recente do The Lancet HIV , 85% a 90% das pessoas que receberam injeções de lenacapavir mais tenofovir alafenamida ou o inibidor da integrase bictegravir tiveram uma carga viral indetectável em 54 semanas.

Os resultados desses dois estudos mostram que o lenacapavir tem potencial para ser usado como um componente de um regime de tratamento de longa duração, mas atualmente não há outros medicamentos que possam ser administrados em um intervalo tão longo. O regime aprovado com a duração mais longa, cabotegravir injetável ( Vocabria ) e rilpivirina ( Rekambys ) da ViiV Healthcare , é administrado uma vez por mês ou a cada dois meses.

Um teste de lenacapavir mais islatravir, o inibidor experimental de translocação da transcriptase reversa nucleosídeo de ação prolongada da Merck, foi suspenso em dezembro de 2021 devido a efeitos colaterais inexplicáveis, mas o estudo será retomado usando uma dose menor de islatravir .

Lenacapavir mais bnAbs

A combinação de lenacapavir com anticorpos amplamente neutralizantes (bnAbs) de ação prolongada pode ser outra opção para fornecer um regime completo de ação prolongada. Esses anticorpos especializados, originalmente derivados de pessoas com uma forte resposta imune natural ao HIV, ligam-se a partes do vírus que não mudam muito à medida que ele evolui. Pesquisas iniciais sugerem que os bnAbs podem ter potencial para prevenção do HIV e remissão a longo prazo . No entanto, eles são propensos à resistência , portanto, provavelmente funcionarão melhor em regimes combinados.

Eron e colegas avaliaram um regime de lenacapavir e dois bnAbs administrados a cada seis meses. O teropavimab (GS-5423) é derivado de um bnAb apelidado de 3BNC117 que visa o local de ligação do CD4 nos picos do HIV, que o vírus usa para entrar nas células. Zinlirvimab (GS-2872) é derivado de um bnAb chamado 10-1074 que se liga ao loop V3 da proteína gp120 do HIV. Ambos os bnAbs foram modificados para estender sua meia-vida e permitir dosagens menos frequentes. Mais da metade do clade B do HIV é altamente suscetível a ambos os anticorpos e mais de 90% é altamente suscetível a um ou outro em uma dose viável, disse Eron.

Este ensaio clínico de fase Ib ( NCT04811040) inscreveu 21 pessoas com HIV que estavam em terapia antirretroviral com supressão viral por pelo menos 18 meses, tinham uma contagem atual de CD4 acima de 500 e nunca tiveram uma contagem de CD4 abaixo de 350. Eles foram testados para garantir que seu HIV era sensível a ambos os anticorpos . Entre 124 pessoas inicialmente triadas, apenas 55 atenderam aos critérios de suscetibilidade. Destes, 34 não foram inscritos devido a uma suspensão clínica temporária do lenacapavir ou por outros motivos.

Todos, exceto três participantes, eram homens e a maioria era branca. A mediana de idade foi de 44 anos e eles foram diagnosticados com HIV por uma média de 8,2 anos e em terapia antirretroviral por uma média de 2,6 anos.

No primeiro dia do estudo, após a interrupção do regime antirretroviral existente, todos os participantes receberam uma dose oral de ataque de lenacapavir (repetida no segundo dia), duas injeções subcutâneas de lenacapavir e uma infusão intravenosa de teropavimab (30mg/kg). Além disso, eles foram aleatoriamente designados para receber 10mg/kg ou 30mg/kg de zinlirvimab. Dez pessoas em cada grupo receberam todas as doses planejadas e foram incluídas na análise.

A carga viral foi medida a cada quatro semanas. O estudo foi originalmente planejado para durar um ano, quando os participantes reiniciariam seu regime antirretroviral anterior. No entanto, quando o lenacapavir ficou indisponível devido à interrupção clínica, o estudo foi interrompido em 26 semanas, após apenas uma dose dos três agentes, explicou Eron.

Lenacapavir, teropavimab e zinlirvimab (em qualquer uma das doses) permaneceram bem acima dos níveis terapêuticos até 26 semanas. Nesse ponto, 90% dos participantes em ambos os grupos mantiveram a supressão viral. Uma pessoa que recebeu a dose mais alta de zinlirvimab decidiu que preferia pílulas e desistiu do estudo em 12 semanas, disse Eron. Uma pessoa no grupo de dose mais baixa experimentou um rebote viral que foi reprimido depois que eles retomaram seu regime basal. As contagens de CD4 permaneceram estáveis ​​em ambos os grupos.

O tratamento foi seguro e geralmente bem tolerado. Não houve eventos adversos graves ou com risco de vida ou anormalidades laboratoriais clinicamente significativas, e ninguém desistiu devido a eventos adversos. O efeito colateral mais comum foram reações no local da injeção, como dor, vermelhidão, inchaço ou nódulos. A maioria era leve a moderada, embora uma pessoa tenha desenvolvido celulite.

“Este estudo demonstra que uma combinação dos bnAbs teropavimab e zinlirvimab juntamente com lenacapavir pode sustentar a supressão viral por seis meses em pessoas selecionadas com HIV”, concluíram os pesquisadores.

Um ensaio clínico de fase II ( NCT05729568 ) começará este ano para verificar se a supressão viral pode ser mantida quando o regime é continuado por mais tempo com múltiplas doses semestrais.

Falando em uma conferência de imprensa, Eron disse: “Passamos de pedir aos pacientes que acordassem a cada quatro horas para tomar zidovudina [AZT], para tratamento combinado com 15 a 20 comprimidos por dia, para agora ter a oportunidade de administrar terapia a cada seis meses.”

Fonte: Aidsmap