Uma análise recente indica que os ensaios de cura do HIV até agora não incluíram participantes suficientes para detectar quando os tratamentos oferecem benefícios moderados. Como resultado, os pesquisadores podem estar perdendo oportunidades de estudar e melhorar as combinações de medicamentos que podem levar à cura. Dra. Jillian Lau, Dra. Deborah Cromer e colegas, cuja análise foi publicada no The Journal of Infectious Diseases, propõem um projeto de ensaio híbrido que maximizaria o potencial de encontrar benefícios de tratamento, minimizando o risco do participante.

Antecedentes

Os estudos de cura do HIV geralmente envolvem uma “interrupção analítica do tratamento”, que exige que as pessoas com HIV que participam deles parem de tomar sua terapia antirretroviral (ART) para que os cientistas observem como o HIV não controlado responde aos medicamentos que estão sendo avaliados.

Participar desses tipos de ensaios clínicos pode ser assustador para uma pessoa com HIV que está acostumada a manter uma carga viral indetectável. Além disso, pesquisas anteriores conduzidas pela Dra. Lau indicaram que muitas pessoas com HIV não tinham certeza de como os testes de cura funcionam e muitos não estavam dispostos a aceitar longos períodos com carga viral detectável.

Pesquisadores de HIV estão trabalhando em diferentes estratégias para tentar curar o vírus Algumas terapias visam e tentam diminuir o reservatório latente de HIV, que são células imunes infectadas com HIV, mas que não produzem novos HIV há muitos meses ou anos. Outros tratamentos tentam aumentar a capacidade do sistema imunológico de controlar o HIV.

Existem dois tipos de estudos analíticos de interrupção do tratamento usados ​​para avaliar terapias de cura potenciais: estudos de tempo até o rebote viral (TVR) e estudos de ponto de ajuste. Nos estudos de TVR, depois que os participantes param a TARV, os pesquisadores medem o tempo que leva para as cargas virais atingirem níveis detectáveis ​​(50) e, em seguida, o tempo necessário para atingir um limite mais alto (geralmente 10.000), ponto em que os participantes retomam a TAR.

Quando os participantes que recebem o tratamento demoram mais para atingir esses limites em comparação com um grupo de controle, isso indica que a terapia está diminuindo sua recuperação viral. Os estudos de TVR são frequentemente usados ​​para avaliar terapias que visam o reservatório e geralmente duram apenas algumas semanas.

Os estudos de ponto de ajuste normalmente avaliam quão bem os sistemas imunológicos dos participantes controlam o HIV. Nesses estudos muito mais longos (geralmente com duração de meses), os pesquisadores permitem que as cargas virais dos participantes atinjam níveis altos para ver se seus sistemas imunológicos acabarão controlando o vírus em cargas inferiores ao pico inicial. 

O limite para retomar a terapia ART é normalmente definido em níveis mais altos (geralmente 100.000). Quando os participantes que recebem tratamento são capazes de controlar o HIV em níveis mais baixos de carga viral e por períodos mais longos do que aqueles em um grupo de controle, isso sugere que a terapia está aumentando sua imunidade contra o vírus.

Embora nenhuma diretriz específica dite como projetar estudos de interrupção do tratamento, um grupo de pesquisadores de HIV se reuniu em 2018 para discutir considerações éticas e recomendar práticas para mitigar o risco. A interrupção da TAR durante esses estudos não expõe apenas os participantes ao risco de períodos prolongados de detecção e, em alguns casos, altas cargas virais, o que aumenta o risco de doença. Cargas virais mais altas também podem expor os parceiros sexuais HIV negativos dos participantes ao vírus.

Até agora, a maioria dos estudos reduziu o risco por ter um pequeno número de participantes e por não usar um grupo de controle que toma um placebo inativo em vez do tratamento. Incluir um grupo de controle geralmente é importante porque permite que os pesquisadores comparem como aqueles que recebem medicamentos respondem aos que não o fazem. No entanto, a comunidade científica tem debatido a ética do uso de grupos de controle nesses tipos de ensaios de cura, pois expõem essas pessoas a períodos prolongados com cargas virais elevadas sem receber nenhum medicamento – mesmo experimental.

O estudo

Lau e seus colegas usaram dados de ensaios clínicos anteriores para criar modelos matemáticos que lhes permitiram avaliar como vários parâmetros de design clínico afetam o poder estatístico de um estudo.

O poder estatístico é análogo ao teste de sensibilidade. Um ensaio de HIV com uma sensibilidade de 80%, por exemplo, identificaria com sucesso 80% das pessoas que são realmente HIV positivas e não detectaria 20% das pessoas HIV positivas. Quando um ensaio clínico avaliando uma terapia de tratamento é projetado para atingir 80% de poder estatístico, e assumindo que o tratamento tem um benefício real para aqueles que o utilizam, o ensaio teria uma probabilidade de 80% de detectar o benefício e uma probabilidade de 20% de perdê-lo .

De forma simplista, quanto mais dados um estudo tiver, mais poder estatístico ele terá. Parâmetros como o número de participantes, o número de controles, a duração de um estudo e a frequência dos exames de sangue afetam o poder estatístico de um estudo.

Resultados de modelagem de teste de TVR

Lau e colegas modelaram estudos de TVR projetados para atingir 80% de poder estatístico para ver como o número de participantes, controles, duração e frequência dos exames de sangue afetavam sua capacidade de detectar “reduções na frequência de reativação”.

Este termo refere-se à reativação de células latentes no reservatório de HIV. Células latentes no reservatório periodicamente e (os cientistas acreditam) se reativam aleatoriamente para produzir mais vírus HIV. Essa reativação pode levar a células latentes produzindo vírus, mas sob ART bem-sucedida, as cargas virais de uma pessoa permanecem indetectáveis ​​porque a combinação de drogas a controla efetivamente. Na ausência de ART, como nos ensaios de interrupção do tratamento, quando as células latentes se reativam, elas eventualmente produzem vírus suficientes para serem detectados. Quando os pesquisadores avaliam a capacidade de uma terapia de “reduzir a frequência de reativação”, na prática, eles estão avaliando a capacidade de uma terapia de diminuir a rapidez com que as cargas virais se recuperam após a interrupção da TAR.

Observando um estudo recente de TVR que envolveu 13 participantes, seu modelo mostrou que, com 80% de potência, o estudo só detectaria tratamentos com reduções de reativação muito grandes (entre 70 e 80%). Para que um estudo de TVR detecte reduções de reativação tão pequenas quanto 30%, seriam necessários 120 participantes nos braços de tratamento e controle. Como a maioria dos estudos de TVR usa poucos participantes, eles provavelmente não estão detectando benefícios modestos do tratamento.

Pode parecer contra-intuitivo projetar estudos de cura para detectar benefícios de tratamento mais baixos quando o objetivo final é encontrar o maior benefício possível (ou seja, uma cura que resulte em 100% de redução da reativação). No entanto, Lau e Cromer disseram ao aidsmap.com que, como estamos nos estágios iniciais de encontrar uma cura, precisamos detectar quando as terapias oferecem benefícios moderados para decidir se essa terapia merece mais estudos.

“Estamos jogando fora o bebê com a água do banho quando rejeitamos todas essas provações porque não estamos vendo diferença? E estamos perdendo alguma coisa porque eles não foram capazes de detectar pequenas diferenças que poderíamos levar adiante e aprender?” perguntou a Dra. Cromer. “Não importa como estamos fazendo esses estudos, vamos perder coisas porque não estamos olhando para pessoas suficientes”, disse ela.

Além de recomendar mais participantes, a equipe propõe o uso de “controles históricos” para complementar os grupos de controle. Dados históricos de estudos anteriores em que as pessoas interromperam a TAR podem aumentar o número de controles incluídos e melhorar a capacidade de um estudo de detectar benefícios de tratamento mais baixos. Eles modelaram um estudo hipotético de TVR que incluiu 50 participantes e 50 controles. Com 80% de potência, esse design pode detectar reduções de reativação de até 43%. A adição de 150 controles históricos (um total de 200 controles) permitiria que o mesmo estudo detectasse reduções de até 36%.

Isso pode ser uma melhoria modesta, mas o uso de controles históricos também pode reduzir o tamanho de um braço de controle. “Podemos não precisar necessariamente de verdadeiros ensaios controlados por placebo daqui para frente se pudermos acessar 20 anos de dados históricos de controle”, disse a Dra. Lau. Se o uso de dados históricos pudesse diminuir a probabilidade de alguém entrar em um grupo placebo dos típicos 50% para 25%, por exemplo, Lau disse que mais pessoas poderiam estar dispostas a participar desses estudos.

Sua modelagem também não mostrou praticamente nenhuma melhoria na capacidade de detectar reduções de reativação estendendo as durações dos testes de TVR além de cinco semanas. Após este ponto, seu modelo previu melhorias na detecção não superiores a 1%. Da mesma forma, eles não encontraram praticamente nenhum benefício em realizar monitoramento de laboratório com mais frequência do que todas as semanas. Monitorar as pessoas duas vezes por semana mal aumentou a capacidade de detectar reduções mais baixas de reativação em 1%.

Os pesquisadores realizaram uma análise separada para estimar o risco máximo de infecção pelo HIV durante os estudos de TVR com base em pesquisas anteriores que estimaram a probabilidade de transmissão ocorrer em vários níveis de carga viral acima do limite detectável. Eles estimaram o risco máximo de transmissão assumindo que os participantes praticavam sexo desprotegido e que a PrEP ou outras estratégias de prevenção não foram usadas. Além disso, se o monitoramento semanal não incluir relatórios de cargas virais no mesmo dia, um participante que precisasse retomar a TAR (porque sua carga viral subiu acima de 1.000) provavelmente seria adiado até a próxima visita semanal antes de fazê-lo.

Para este cenário, eles estimaram que o risco máximo de transmissão durante um estudo de TVR de cinco semanas com um limite de carga viral de 1.000 para reiniciar o ART foi de 3,6 em 1.000 participantes envolvidos em sexo heterossexual. Para aqueles que praticam sexo anal insertivo, o risco máximo foi de cerca de 7 em 1.000, e para aqueles que praticam sexo anal receptivo, o risco máximo foi de cerca de 70 em 1.000. Alterar o desenho de um estudo para incluir testes rápidos de carga viral e a retomada da TAR no mesmo dia reduz o risco máximo estimado para 0,9 em 1.000 para sexo heterossexual, 1,8 em 1.000 para sexo anal insertivo e cerca de 18 por 1.000 para sexo anal receptivo.

Resultados de modelagem de estudo de ponto de ajuste

Como os estudos de ponto de ajuste normalmente avaliam o controle imunológico do HIV, uma complicação é que algumas pessoas, chamadas de controladores pós-tratamento, têm sistemas imunológicos que são naturalmente bons no controle do HIV após a interrupção da TAR. Um estudo anterior, chamado CHAMP, descobriu que cerca de 4% das pessoas com HIV eram controladores pós-tratamento (definidos nesse estudo como pessoas que mantiveram carga viral abaixo de 400 pelo menos dois terços do tempo por 48 semanas após a interrupção da TAR). O estudo também descobriu que o controle pós-tratamento foi muito mais frequente – em torno de 13% – entre as pessoas que iniciaram o tratamento logo após serem infectadas pelo HIV.

Os estudos de set-point precisam ter poder estatístico suficiente para distinguir entre os benefícios de uma terapia de cura proposta e os controladores pós-tratamento, que mostrariam algum grau de controle imunológico após a interrupção da ART com ou sem a terapia de cura proposta. Usando as descobertas do estudo CHAMP, os pesquisadores assumiram a taxa de linha de base mais baixa dos controladores pós-tratamento de 4%. Se o objetivo de um teste era identificar um aumento no número de controladores de até 20% (o que significa que a terapia ajudou pessoas que não são controladores naturais pós-tratamento a suprimir o vírus), seu modelo mostrou que um conjunto de 24 semanas estudo pontual com poder estatístico de 80% precisaria de 60 participantes.

Devido às cargas virais extremamente altas em estudos de setpoint típicos (até 100.000), os autores compararam como o uso de um limiar mais conservador (1.000) para reiniciar a TAR afetaria a capacidade dos estudos de setpoint de detectar aumentos nos controladores pós-tratamento. O estudo CHAMP descobriu que 55% dos controladores pós-tratamento tiveram picos iniciais nas cargas virais abaixo de 1.000 e continuaram a controlar as cargas virais abaixo de 1.000.

Usando esses dados, Lau e Cromer assumiram que o uso de um limite de 1.000 cópias mascararia 45% dos controladores pós-tratamento, dificultando a detecção (reduzindo o poder) quando as terapias aumentam o controle imunológico do HIV dos participantes. Para recuperar o poder, seriam necessários mais participantes. Como no exemplo acima, assumindo 80% de poder e uma meta de detectar um aumento de 20% nos controladores pós-tratamento sobre uma linha de base de 4%, o limite de carga viral mais baixo aumentaria o requisito do participante de 60 para 120 no tratamento e grupos de controle.

Assim como nos estudos de TVR, os pesquisadores também estimaram o risco máximo de transmissão do HIV durante os estudos de ponto de ajuste usando as mesmas suposições descritas acima (sem estratégias de prevenção, sexo desprotegido, teste rápido de carga viral e atraso de uma semana antes de retomar a TAR). Por causa das durações dos ensaios muito mais longas e dos limiares de carga viral mais altos (para isso, eles se referiram a um estudo de ponto de referência que usou 50.000), eles estimaram que o risco máximo de transmissão do HIV era de 13 por 1.000 para sexo heterossexual, cerca de 25 por 1.000 para inserção sexo anal, e um incrivelmente alto 214 por 1.000 para sexo anal receptivo.

Projeto de teste híbrido proposto

Um estudo de setpoint geralmente é mais robusto porque é mais longo e gera mais dados, o que significa que eles tendem a ter maior poder estatístico do que estudos de TVR mais curtos. “O que este artigo está dizendo é que a troca entre o poder que você obtém não é, em nossa opinião, sempre suficiente para garantir o aumento do risco associado a um estudo de ponto de ajuste”, disse Deborah Cromer.

Com base em sua modelagem e estimativas de risco máximo de transmissão, os pesquisadores propõem que um modelo híbrido seja usado para testes de interrupção de tratamento. No esquema proposto, os ensaios de interrupção do tratamento começariam com um estudo de TVR de cinco semanas de acordo com a descoberta de que nenhum benefício de detecção ocorre após essa duração. Embora os estudos de TVR tendam a ser usados ​​quando as terapias têm como alvo o reservatório do HIV, as pessoas que respondem a terapias que visam a imunidade aprimorada também exibem um rebote viral mais lento (se o tratamento for eficaz).

Iniciar um estudo para avaliar um tratamento de cura potencial com um estudo de TVR exporia os participantes a durações muito mais curtas de interrupções de tratamento, permitindo que os pesquisadores determinassem se esse tratamento mostrou benefício suficiente para prosseguir para um estudo de ponto de ajuste mais longo. Se os médicos concordarem que um estudo mais aprofundado é necessário e os pacientes que controlam cargas virais abaixo de 1.000 concordarem em passar para a próxima fase, eles continuarão monitorando de perto por 24 semanas ou até que as cargas virais dos participantes excedam 1.000, quando reiniciarão a TAR.

Os pesquisadores recomendam a inclusão de testes rápidos de carga viral e a retomada da TAR no mesmo dia para minimizar o risco de transmissão. Em sua estimativa, limitar a porção do ponto de ajuste àqueles que já mostram controle para cargas virais abaixo de 1.000, reduzir o limite de carga viral para retomar a TAR para 1.000, limitar a duração a 24 semanas e incorporar testes no local de atendimento e os mesmos dia ART reduz o risco máximo de transmissão para 0,2 por 1.000 para sexo heterossexual, 0,35 por 1.000 para sexo anal insertivo e 3,1 por 1.000 para sexo anal receptivo – uma grande melhoria em relação à estimativa para estudos de ponto de ajuste tradicionais.

Se o estudo inicial de TVR indicar que o tratamento não justifica um estudo mais aprofundado (por exemplo, se nenhum benefício for detectado), os pesquisadores evitariam o custo de executar um longo estudo de ponto de ajuste.

Conclusões

Os pesquisadores concluem que os ensaios de cura não usam participantes suficientes para lhes dar poder estatístico suficiente para detectar benefícios moderados do tratamento. Como a maioria dos ensaios de cura também não usa braços de controle, quantificar o benefício de um tratamento é extremamente difícil. 

Os pesquisadores recomendam colaborar para criar um banco de dados de controle histórico que permita projetos de ensaios que não dependam completamente de grupos de controle placebo. No entanto, eles apontam que o uso de dados de controle históricos significa incluir pessoas com maior probabilidade de ter iniciado a TAR durante a infecção crônica pelo HIV e pessoas que usam formulações de TAR mais antigas, que podem atuar como fatores de confusão.

No entanto, reduzir o número de pessoas que receberam placebo, os limites de carga viral, a duração dos testes e os riscos de transmissão do HIV podem incentivar mais pessoas com HIV a participar de estudos de interrupção do tratamento.

Embora os pesquisadores recomendem um projeto de teste híbrido, Lau disse que não pretendem que todos os testes futuros usem essa abordagem. Em vez disso, eles querem que os clínicos de HIV avaliem os benefícios de aprender algo que contribua para desenvolver uma cura contra os riscos que os participantes (e seus parceiros sexuais) enfrentam. “Onde encontramos esse equilíbrio e esse modelo híbrido poderia mudar isso para algo um pouco mais seguro, um pouco mais cientificamente robusto e um pouco mais aceitável também para os participantes do teste?”

Fonte: Aidsmap