Em conferência no 15º Congresso Paulista de Infectologia, especialista mostrou que medicamentos como dolutegravir e bictegravir mantêm elevada eficácia, mas advertiu para mutações emergentes, circulação silenciosa de vírus resistentes e desafios impostos pela PrEP injetável
Os inibidores da integrase mudaram a história do tratamento do HIV. Potentes, seguros e capazes de impor ao vírus uma barreira genética difícil de ultrapassar, esses medicamentos permitiram construir esquemas mais simples e eficazes. Mas o avanço não eliminou uma das características mais persistentes do HIV: sua capacidade de se modificar para sobreviver.
Foi diante desse paradoxo — medicamentos cada vez melhores e um vírus que continua buscando formas de escapar — que o infectologista e virologista Ricardo Sobhie Diaz conduziu a conferência “Resistência na era dos inibidores de integrase: mecanismos emergentes”, durante o 15º Congresso Paulista de Infectologia, realizado no Centro de Convenções Frei Caneca, em São Paulo.
Professor associado da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), diretor do Laboratório de Retrovirologia da instituição e presidente da Sociedade Brasileira de Infectologia (SBI), Dr. Ricardo é uma das principais referências brasileiras em HIV, resistência antirretroviral e pesquisas voltadas à cura.
O pesquisador percorreu estudos clínicos, casos de falha virológica, dados produzidos no Brasil e mecanismos de resistência identificados dentro e fora da região tradicionalmente examinada nos testes de genotipagem. A mensagem não foi de desconfiança em relação aos medicamentos. Foi de vigilância.
Uma barreira alta, mas não absoluta
Os inibidores da integrase impedem que o material genético do HIV seja incorporado ao DNA das células humanas — etapa indispensável para que o vírus continue se multiplicando. A primeira geração dessa classe, representada por medicamentos como raltegravir e elvitegravir, já havia ampliado as possibilidades terapêuticas. Com dolutegravir e bictegravir, de segunda geração, a barreira genética tornou-se ainda maior.
Na prática, uma única alteração no vírus geralmente não basta para provocar a perda completa da ação desses medicamentos. É necessário o acúmulo ou a combinação de mutações.
Dr. Ricardo explicou que resistência não significa, necessariamente, atividade zero. Mesmo na presença de algumas alterações, o medicamento pode conservar parte de sua capacidade de atuar contra o HIV. “Você precisa ter duas ou mais mutações para a barreira subir. Isso é atividade residual”, explicou.
Uma mutação identificada no exame, portanto, não determina sozinha que o medicamento deixou de funcionar. É preciso analisar quais alterações estão presentes, como elas se combinam, quanto reduzem a sensibilidade do vírus e qual é o histórico terapêutico da pessoa.
Falhas são raras, mas não podem ser ignoradas
Nos grandes estudos clínicos, as falhas envolvendo dolutegravir e bictegravir aparecem em proporções pequenas. Em muitos deles, as poucas pessoas que apresentaram falha virológica não desenvolveram mutações de resistência à integrase. “Falhou, não tem resistência. Então, a barreira genética é boa”, resumiu o especialista.
Esse desempenho ajudou a transformar o dolutegravir em uma das principais bases do tratamento do HIV no mundo. Regimes baseados no medicamento são recomendados pela Organização Mundial da Saúde e integram o esquema preferencial do SUS.
Mas Dr. Ricardo mostrou que o sucesso observado em estudos controlados não encerra a discussão. Quando um medicamento potente é utilizado sem o apoio de outros componentes plenamente ativos, ou quando a replicação viral continua por períodos prolongados, essa barreira pode ser vencida.
Experiências de simplificação extrema, com o uso isolado de dolutegravir, registraram poucas falhas, mas algumas acompanhadas de resistência. O resultado foi suficiente para interromper a estratégia: uma porcentagem pequena pode ter consequências graves quando a falha compromete uma classe inteira de medicamentos.
O cuidado deve ser ainda maior com pessoas que possuem longa experiência terapêutica, histórico de falhas ou mutações acumuladas. Nesses casos, não basta acrescentar um medicamento potente a uma combinação já fragilizada. Se os demais componentes não estiverem plenamente ativos, o inibidor da integrase pode acabar funcionando praticamente sozinho.
O que a vida real começa a mostrar
A resistência ao dolutegravir permanece incomum, mas aparece com maior frequência entre pessoas com carga viral não suprimida e amplo histórico de tratamento.
Em relatório publicado em 2024, a Organização Mundial da Saúde registrou níveis de resistência ao medicamento entre 3,9% e 8,6% nas pesquisas analisadas. Entre pessoas multiexperimentadas que migraram para esquemas com dolutegravir enquanto ainda apresentavam carga viral elevada, o índice chegou a 19,6%.
Os números não podem ser aplicados automaticamente ao Brasil, mas reforçam o ponto defendido por Dr. Ricardo: a elevada eficácia do medicamento não dispensa acompanhamento.
Quando a carga viral permanece detectável, é necessário avaliar adesão, interações medicamentosas, acesso regular aos antirretrovirais, histórico de tratamento e possíveis mutações.
Falha virológica e falta de adesão também não são sinônimos. A dificuldade para tomar os medicamentos pode estar envolvida, mas responsabilizar automaticamente a pessoa impede que outras causas sejam investigadas.
A genotipagem ajuda a identificar alterações associadas à resistência e a orientar um esquema capaz de recuperar a supressão viral. No Brasil, o Ministério da Saúde prevê a genotipagem da integrase em situações específicas de falha atual ou anterior envolvendo medicamentos dessa classe.
A resistência que circula em silêncio
Outro ponto destacado pelo pesquisador foi a resistência transmitida. Ela ocorre quando uma pessoa adquire um HIV que já carrega mutações selecionadas anteriormente em outro organismo. “A resistência transmitida é uma coisa meio silenciosa”, afirmou Dr. Ricardo.
Em algum ponto da cadeia de transmissão, o vírus esteve exposto a um tratamento que não conseguiu suprimi-lo completamente, desenvolveu resistência e foi transmitido.
Com o tempo, algumas variantes resistentes podem diminuir de frequência no organismo e deixar de aparecer nos exames convencionais. Isso não significa necessariamente que desapareceram. Quando a pessoa inicia um medicamento sobre o qual o vírus possui vantagem, aquela população viral pode voltar a crescer.
“Em algum momento da cadeia, alguém estava se tratando com aquele remédio, não aderiu ao tratamento e transmitiu”, explicou o infectologista.
Na palestra, Dr. Ricardo apresentou dados de um estudo brasileiro com pessoas de diagnóstico recente. A investigação encontrou mutações associadas a diferentes classes de antirretrovirais, inclusive aos inibidores da integrase.
A resistência transmitida funciona como indicador da resposta coletiva ao HIV. Sua presença pode revelar diagnósticos tardios, interrupções de tratamento, falhas não investigadas ou dificuldades para manter a supressão viral.
PrEP: proteção excepcional, mas não absoluta
Ao levar a discussão para a prevenção, Dr. Ricardo fez uma defesa enfática da PrEP sem esconder os desafios científicos que acompanham sua expansão. “A PrEP foi a única coisa que mudou a incidência do HIV no mundo”, afirmou.
Segundo o especialista, uma vacina continuaria sendo a estratégia ideal. Como ainda não existe uma vacina eficaz contra o HIV, os medicamentos assumiram parte desse papel e oferecem níveis extraordinariamente elevados de proteção. “Não temos uma vacina para o HIV, mas temos os medicamentos. A PrEP é muito eficaz, mas não é 100% eficaz”, ponderou.
Para Dr. Ricardo, não é correto prometer proteção absoluta. Existem raras situações em que uma pessoa pode adquirir o vírus mesmo utilizando o medicamento adequadamente. Reconhecer essa possibilidade, entretanto, não diminui a importância da profilaxia. “Isso, obviamente, não deve servir de argumento para as pessoas que são contra a PrEP”, ressaltou.
Cabotegravir e o desafio do diagnóstico
Aplicado por injeções periódicas, o cabotegravir de longa duração oferece uma alternativa altamente eficaz para pessoas que não desejam ou encontram dificuldades para tomar comprimidos diariamente.
Nos raros casos em que a infecção acontece durante seu uso, o próprio medicamento pode alterar a dinâmica do HIV no organismo. A replicação viral fica parcialmente contida, a carga viral pode permanecer muito baixa e a produção de anticorpos pode demorar mais do que o habitual.
A pessoa adquiriu o vírus, mas os marcadores utilizados no diagnóstico podem surgir de maneira lenta, oscilante ou discordante. É como se o cabotegravir mantivesse a infecção parcialmente encoberta.
Esse fenômeno foi denominado síndrome de inibição viral de longa ação, conhecida pela sigla em inglês LEVI.
Dr. Ricardo apresentou casos em que as injeções haviam sido administradas e as concentrações do medicamento permaneciam em níveis considerados protetores, mas, ainda assim, ocorreu infecção. Em alguns deles, a confirmação demorou e surgiram mutações relacionadas à resistência aos inibidores da integrase.
“Mesmo assim, a pessoa pegou o vírus. E você sabe o que acontece? Você dificulta toda a sua conexão com o diagnóstico”, explicou o pesquisador.
A questão não é que o cabotegravir facilite a aquisição do HIV. Os estudos mostram o contrário: ele reduz expressivamente o risco. O desafio aparece nos raros casos de falha, quando a exposição do vírus ao medicamento pode favorecer a seleção de mutações antes da confirmação do diagnóstico.
Por isso, a incorporação da PrEP injetável exige uma estrutura preparada para reconhecer infecções agudas, investigar resultados discordantes, utilizar testes de RNA do HIV quando indicado e iniciar rapidamente o tratamento.
Mutações fora do lugar esperado
Na parte final da conferência, Dr. Ricardo apresentou uma fronteira ainda mais complexa da pesquisa: mecanismos de resistência que podem ocorrer fora da região da integrase habitualmente examinada.
Ao analisar amostras de pessoas em falha terapêutica e realizar experimentos em laboratório, pesquisadores identificaram alterações em outras regiões do genoma do HIV capazes de modificar o processo de integração do DNA viral. Algumas podem aumentar a resistência sem que apareça, inicialmente, uma mutação clássica na integrase.
O achado abre uma pergunta importante: quantas falhas consideradas “sem resistência” podem envolver alterações que os exames rotineiros ainda não procuram?
As pesquisas permanecem em desenvolvimento, mas ajudam a explicar situações em que a carga viral continua detectável apesar de a genotipagem convencional não encontrar uma mutação capaz de justificar a falha.
Na era dos antirretrovirais mais potentes, a ciência elevou a barreira contra o HIV. A apresentação de Dr. Ricardo mostrou, porém, que o vírus continua procurando brechas — e que a vigilância precisa avançar tão rapidamente quanto ele.
Redação da Agência de Notícias da Aids
