Há um ano, os resultados provisórios do estudo DoxyVAC aumentaram a esperança de que, ao combinar a profilaxia pós-exposição com o antibiótico doxiciclina (doxyPEP) com uma vacina candidata contra a gonorreia, os casos das três mais importantes infecções bacterianas sexualmente transmissíveis poderiam ser substancialmente reduzidos em homens gays e bissexuais.
A análise final do estudo, no entanto, apresentada nesta semana na Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI 2024) pelo pesquisador Jean Michel Molina, professor de Doenças Infecciosas da Universidade de Paris e Chefe do Departamento de Doenças Infecciosas do Hospital Saint-Louis, da França, encontrou menor eficácia contra a gonorreia tanto no doxyPEP como nos receptores da vacina, e um aumento na resistência à doxiciclina entre os usuários de PEP que contraíram gonorreia. Isto parece limitar a utilidade destas medidas preventivas contra a gonorreia.
A fase randomizada do estudo DoxyVAC foi interrompida no início de setembro de 2022, após o anúncio dos resultados do estudo DoxyPEP . Este estudo nos EUA relatou uma eficácia global de 66% da doxiciclina contra as três IST, clamídia, sífilis e gonorreia, e este número principal é frequentemente citado como a eficácia global da doxyPEP.
De fato, a sua eficácia contra a clamídia e a sífilis em homens não infectados foi de 88% e 87%, respectivamente), mas contra a gonorreia foi de apenas 55%. No entanto, considerou-se que valia a pena tentar prevenir metade das infecções por uma bactéria que pode causar efeitos graves que vão desde artrite, passando por defeitos cardíacos até à esterilidade.
No entanto, um estudo francês anterior tinha encontrado eficácia zero para a doxiPEP contra a gonorreia, aparentemente porque a proporção de bactérias da gonorreia resistentes à doxiciclina era maior na França.
Assim, para o estudo DoxyVAC, o professor Molina e colegas acrescentaram, além de um comprimido de doxiciclina a ser tomado até 72 horas após cada exposição possível, uma vacina contra meningite B, administrada em duas injeções nos primeiros dois meses após inscrição. A bactéria da gonorreia está intimamente relacionada com aquela que causa a meningite meningocócica, e estudos anteriores indicaram uma possível eficácia contra a gonorreia de 33-40%.
A análise interina analisou a incidência das três IST em 502 participantes no ensaio. Não avaliou a eficácia combinada do doxyPEP e da vacina nos participantes que receberam ambas as intervenções. Isto ocorreu em parte porque os investigadores não esperavam que a doxyPEP tivesse eficácia significativa contra a gonorreia e em parte porque queriam considerar a eficácia da vacina isoladamente. Assim, os resultados contra a gonorreia foram publicados como duas comparações separadas – doxyPEP versus nenhuma vacina e doxyPEP e vacina.
Inesperadamente, o doxyPEP pareceu ter uma eficácia significativa contra a gonorreia na análise interina, tal como a vacina, por isso houve um otimismo cauteloso de que as duas intervenções em conjunto poderiam proporcionar uma protecção útil contra a gonorreia.
No entanto, os resultados de uma análise final mais ampla apresentada hoje no CROI 2024 frustraram em grande parte estas esperanças. Embora a eficácia do doxyPEP contra a clamídia e a sífilis tenha sido confirmada, a eficácia tanto do doxyPEP como da vacina contra a gonorreia é inferior ao inicialmente pensado.
Ao preparar a análise final, os investigadores identificaram algumas discrepâncias em comparação com os seus resultados provisórios – tendo sido omitidas uma série de infecções por gonorreia. Além disso, a análise final incluiu 545 participantes do estudo (em vez de 502), mas o mais significativo é que tinham até 21 meses de dados de acompanhamento, em vez dos 12 meses da análise interina. Isto significa que as infecções adquiridas posteriormente no estudo fizeram diferença nos resultados.
Embora as taxas de incidência entre os dois braços tenham divergido nos primeiros seis meses do estudo, depois disso foram essencialmente as mesmas – o gráfico que mostra as infecções cumulativas após este ponto mostra duas linhas paralelas. Em última análise, a incidência de gonorreia foi de 68% no braço não PEP e de 45,5% no braço PEP, implicando uma eficácia de 33%. Isto ainda foi estatisticamente significativo, mas claramente de menor relevância clínica.
Isto foi agravado pelo fato de a eficácia da vacina ser consideravelmente inferior na análise final do que na análise interina. Na análise interina, 54 pessoas foram infectadas no braço sem vacina e 36 no braço com vacina. A incidência anual de gonorreia, quando foram comparados participantes vacinados e não vacinados, descontando qualquer efeito da PEP, foi de 33% – já no limite inferior da eficácia esperada, mas ainda útil.
Na análise final, ocorreram 103 infecções em participantes que receberam a vacina versus 122 naqueles que não receberam, para uma incidência anual de 58% versus 77%. Isto equivale a uma eficácia de apenas 22%, o que não consegue ser estatisticamente significativo (p=0,061). Não houve interação entre os efeitos do doxyPEP e da vacina; por outras palavras, os homens que receberam doxyPEP e a vacina não tiveram menos probabilidade de adquirir gonorreia do que as pessoas que receberam doxyPEP mas não a vacina, e vice-versa.
Durante as perguntas e respostas, o Professor Molina observou que os investigadores escolheram a infecção por gonorreia (conforme identificada num teste PCR) como o resultado pelo qual julgariam a eficácia da vacina. Continua a ser plausível que a vacina seja mais eficaz na redução da gravidade da doença e, se o resultado do estudo tivesse sido uma infecção sintomática, os resultados poderiam ter sido mais positivos.
O professor Molina comentou: “O DoxyPEP é menos eficaz contra a gonorreia, com taxas aumentadas de alto nível de resistência às tetraciclinas ao longo do tempo, sugerindo que a eficácia pode diminuir com o tempo”.
Quanto à vacina: “Embora não se possa excluir um pequeno benefício, a sua relevância clínica parece muito limitada”. É necessária uma vacina mais eficaz e já começaram os ensaios de uma vacina candidata diferente.
