Os novos regimes antirretrovirais devem ser considerados inferiores aos mais antigos, a menos que os ensaios possam demonstrar que o seu fracasso não conduz a uma maior resistência aos medicamentos do que o tratamento padrão, argumentam investigadores italianos no Lancet HIV.
Dizem que os ensaios recentemente concluídos com cabotegravir e rilpivirina injetáveis levantam preocupações sobre o risco de desenvolvimento de resistência a duas classes de medicamentos se o regime falhar.
Novos medicamentos antirretrovirais e combinações de medicamentos são testados antes da aprovação em estudos conhecidos como ensaios de não inferioridade. O objetivo destes estudos é mostrar que o novo medicamento ou combinação não é inferior, ou não é pior, do que o padrão de tratamento existente na supressão do HIV e na prevenção da falência virológica.
O que é considerado não inferior? A US Food and Drug Administration (FDA), agência federal do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos, estabelece padrões para ensaios clínicos, incluindo a análise estatística. As empresas farmacêuticas são obrigadas a comunicar não só a taxa global de supressão viral, mas também as margens de confiança – a probabilidade de 95% de que a verdadeira taxa de supressão viral se situe entre dois valores.
Assim, por exemplo, a diferença principal entre dois regimes numa comparação entre raltegravir uma vez ao dia e duas vezes ao dia foi de –5,7%. Mas o intervalo de confiança da diferença estimada foi de –0,83% a –10,7%. Neste estudo, a margem pré-especificada para não inferioridade foi de –10% e, como a margem inferior excedeu –10%, o raltegravir uma vez ao dia foi considerado inferior ao raltegravir duas vezes ao dia.
A FDA recomenda que em ensaios de medicamentos antirretrovirais em pessoas não tratadas anteriormente, a margem de inferioridade seja de 12%.
Mas para estudos em que pessoas com supressão virológica mudam de um regime para outro, o padrão é mais rígido. Em 2016, a FDA disse às empresas farmacêuticas que só consideraria um medicamento não inferior se a diferença nas taxas de falha virológica entre o novo produto e o tratamento padrão não fosse superior a 4%.
Esta margem estreita destina-se a garantir que as pessoas que mudam para um regime que pode ser mais conveniente ou que tem menos efeitos secundários não correm um risco substancialmente maior de recuperação viral em comparação com as pessoas que permanecem no tratamento existente.
No entanto, esta forma de avaliar se os novos regimes não são inferiores não leva em consideração o que acontece com as pessoas que experimentam a recuperação viral nos estudos de mudança.
No seu comentário sobre o HIV na Lancet, os médicos italianos Diego Ripamonti e Mauricio Zazzi chamam a atenção para os preocupantes padrões de resistência que surgiram em pessoas que mudaram de tratamento e experimentaram rebote viral em vários estudos nos quais a rilpivirina foi combinada com um inibidor da integrase.
Nos estudos SWORD sobre a mudança do tratamento com três medicamentos para dolutegravir e rilpivirina, 11 pessoas experimentaram rebote virológico. Seis pessoas que mudaram para dolutegravir e rilpivirina desenvolveram resistência à rilpivirina. Ninguém que experimentou rebote viral no tratamento com três medicamentos desenvolveu mutações de resistência importantes.No estudo LATTE, os participantes receberam cabotegravir oral mais dois inibidores nucleósidos da transcriptase reversa (NRTIs) durante 24 semanas antes de mudarem para cabotegravir oral e rilpivirina se suprimissem a carga viral. Oito pessoas experimentaram rebote viral e seis desenvolveram resistência aos medicamentos, incluindo três casos de resistência ao inibidor da integrase. Mais uma vez, ninguém que experimentou uma recuperação viral no regime de três medicamentos desenvolveu resistência.
O estudo ATLAS-2M avaliou injeções mensais ou semestrais de cabotegravir e rilpivirina em pessoas com supressão viral que estavam tomando tratamento com três medicamentos ou injeções mensais de cabotegravir e rilpivirina. Embora os números fossem baixos, mais pessoas no grupo de injeções quinzenais sofreram falência virológica (aproximadamente uma em cada quarenta) do que no grupo de injeções mensais (uma em duzentas). Dez participantes desenvolveram resistência ao cabotegravir e oito à rilpivirina.
O desenvolvimento de resistência à rilpivirina e ao cabotegravir exclui a utilização de duas classes de medicamentos no tratamento do VIH e limita a gama de combinações de medicamentos disponíveis para suprimir o HIV no futuro.
“Dada a atual disponibilidade de regimes orais de elevada barreira genética, acreditamos que a taxa de resistência emergente do tratamento deve ser incorporada numa definição atualizada do sucesso da terapia do HIV”, afirmam os médicos italianos.
“As opções de tratamento modernas devem ser classificadas de acordo com o risco de falha com resistência [… e] os pacientes devem ser informados sobre o risco potencial (embora mínimo) de resistência aos inibidores da integrase.”
Eles observam que as diretrizes da Associação Britânica de HIV recomendam que as pessoas com HIV que estejam considerando mudar para cabotegravir e rilpivirina injetáveis sejam informadas sobre o risco de resistência a ambos os medicamentos.
