Quatro doses de PrEP por semana podem ser suficientes para uma eficácia de 95-100%
A PrEP oral para pessoas cuja exposição ao HIV se dá através do sexo vaginal é tão eficaz como é para a exposição através do sexo anal, concluem duas reanálises dos dados dos ensaios de eficácia da PrEP. A menor eficácia entre as mulheres cisgênero, e a eficácia nula em alguns grandes ensaios, deve-se quase inteiramente a diferenças na adesão – e não a quaisquer diferenças biológicas na forma como a PrEP é absorvida pelo corpo das mulheres, ou pelos tecidos vaginais e não retais. Em particular, os estudos sugerem que quatro ou mais doses de PrEP por semana conferem uma eficácia de 95-100%, tal como acontece nos homens gay. Uma das análises provém da Dra. Mia Moore e colegas ligados à Rede de Ensaios de Prevenção do HIV (HPTN, sigla em inglês), enquanto a outra é de Lanxin Zhang, do Instituto Robert Koch, em Berlim, e colegas. Ambos os artigos foram publicados na edição de novembro da Nature Medicine.
Histórico
Dados de dez anos dos principais estudos de eficácia da PrEP demonstraram de forma convincente que a PrEP oral utilizando tenofovir disoproxil (TDF) mais emtricitabina (FTC) preveniu a maioria das infecções por HIV em homens gays e bissexuais expostos ao vírus. Inicialmente, a eficácia da PrEP parecia bastante modesta, com apenas 44% menos infecções por HIV em homens que tomavam TDF/FTC em comparação com homens que tomavam placebo, no estudo pioneiro iPrEx de 2010. Mas mesmo assim, a eficácia foi de 73% em homens que relataram tomar todos os comprimidos, e os investigadores estimaram que foi de 92% em homens que, medidos pelos níveis do medicamento no sangue, realmente tomaram todos os comprimidos.
Dois estudos iniciais em homens e mulheres heterossexuais também pareciam promissores. A eficácia no estudo Partners PrEP em casais heterossexuais africanos foi de 63% nas mulheres e 83% nos homens, e no estudo TDF2 entre heterossexuais principalmente mais jovens no Botsuana foi de 75,5% nas mulheres (entre aqueles que retornaram para receber receitas) e 83% nos homens . (Estes dois estudos randomizados de 2011 também continuam a ser a nossa única evidência da eficácia da PrEP em homens heterossexuais.)
Mas dois grandes estudos realizados com mulheres só causaram um choque. O estudo FEM-PrEP encontrou apenas 6% menos infecções por HIV entre mulheres que receberam PrEP versus placebo, e o estudo VOICE de 2013 encontrou, na verdade, 4,4% mais infecções em mulheres que receberam PrEP. Ambos os resultados foram estatisticamente equivalentes a eficácia zero.
O Aidsmap comentou na época que o resultado do VOICE “colocava grandes questões para a PrEP”. Estas questões foram respondidas para homens gay em 2015, quando os estudos PROUD e IPERGAY relataram que a PrEP era 86% eficaz – mesmo quando, como no IPERGAY, era tomada com dosagem baseada em eventos, em vez de diariamente.
Parecia claro naquele momento que os resultados negativos do FEM-PrEP e do VOICE se deviam em grande parte à fraca adesão, motivada principalmente pela desconfiança na PrEP e no processo de investigação entre os participantes.Mas também surgiram dúvidas sobre se a PrEP era intrinsecamente menos eficaz para a exposição através do sexo vaginal em vez do sexo anal.
Alguns resultados pareciam mostrar que, embora a adesão moderada de 3-4 comprimidos por semana fosse suficiente para parar a infecção pelo HIV através do sexo anal, eram necessários 6-7 comprimidos por semana para funcionar no sexo vaginal. Verificou-se que o tenofovir (mas não a emtricitabina) demora consideravelmente mais tempo a atingir níveis preventivos no tecido vaginal, em vez de no tecido retal, e nunca atinge os mesmos níveis. Isso poderia explicar a menor eficácia nas mulheres? Estudos em animais sugeriram que isto pode estar relacionado com o fato de as células vaginais conterem níveis mais elevados de nucleósidos de ocorrência natural que competem com os medicamentos NRTI baseados em nucleósidos utilizados na PrEP e são preferencialmente incorporados em componentes virais. Além disso, alguns estudos sugeriram que a vaginose bacteriana poderia afetar a eficácia da PrEP.
Tudo isto não só excluiria a PrEP motivada por eventos nas mulheres, mas também poderia significar que a PrEP para elas é geralmente menos indulgente com doses omitidas.
Os resultados extremamente positivos do estudo HPTN 084 sobre PrEP injetável acabaram com a ideia de que a PrEP em geral era menos eficaz em mulheres, mas como o HPTN 084 comparou o cabotegravir injetável com TDF/FTC e não com um placebo, deixou em aberto a questão de se as pílulas eram intrinsecamente menos eficazes nas mulheres.
Cálculo da eficácia biológica para mulheres
Conhecemos o nível de medicamentos PrEP no corpo de homens gays e bissexuais que é suficiente para prevenir a infecção pelo HIV. Isto porque, há uma década, os investigadores conseguiram calibrar os resultados do estudo STRAND (que relacionou a frequência das doses com os níveis de medicamentos a longo prazo medidos no cabelo) com os resultados dos estudos de eficácia da PrEP (que relacionaram esses níveis com o número de infecções por HIV observadas.)
Os níveis no cabelo ou em amostras celulares, como manchas de sangue seco (DBS), são mais confiáveis porque fornecem evidências de uso consistente e de longo prazo durante semanas ou até meses, enquanto os níveis plasmáticos sanguíneos mostram aderência apenas nos últimos dias e são suscetíveis a fenômenos como a “dosagem da bata branca” (em que as pessoas retomam um tratamento imediatamente antes da data prevista para a verificação da sua adesão).
Nas mulheres não houve nada equivalente ao STRAND, o que é especialmente importante se – devido aos níveis mais baixos do medicamento no tecido vaginal – os níveis plasmáticos sanguíneos ou intracelulares de DBS não predizem de forma fiável a eficácia.
Mas os autores de um artigo (Moore et al.) perceberam que havia um quase equivalente na forma de HPTN 082. Este foi principalmente um estudo para verificar se a mídia impressa, vídeos, consultas comunitárias e outras atividades de envolvimento voltadas para os jovens incentivavam a PrEP. aceitação e adesão em meninas adolescentes e mulheres jovens. Nisso obteve sucesso, alcançando 95% de adesão dos participantes. Mas o fator importante para o artigo de Moore et al. foi que ele mediu tanto os níveis de medicamentos a longo prazo em amostras de DBS como os níveis de curto prazo no plasma sanguíneo.
Isto permitiu aos investigadores fazer uma correlação entre os níveis intracelulares medidos no HPTN 082 e os níveis plasmáticos sanguíneos medidos nos estudos de eficácia anteriores. Depois, o que é crucial, poderiam relacionar isso com a incidência do HIV observada em mulheres com níveis baixos e elevados de medicamentos e determinar o grau de proteção oferecido pelos diferentes níveis.
Como a adesão total era tão rara no FEM-PrEP e no VOICE, eles não puderam usar os dados desses estudos, mas puderam usar os níveis do medicamento medidos no Partners PrEP e, em menor grau, no TDF2. É importante que agora também possam estabelecer a eficácia biológica ou TDF/FTC nas mulheres que lhe foram atribuídas no HPTN 084, embora não houvesse placebo para comparar.
No caso do HPTN 084, a incidência do HIV em mulheres a tomar TDF/FTC foi apenas 15% inferior à incidência no braço placebo do estudo VOICE (após ajuste para refletir a composição diferente dos dois grupos de estudo). Isto parece ter sido motivado pela fraca adesão – 44% de todas as amostras colhidas no HPTN 084 não encontraram nenhum medicamento detectável em mulheres alocadas ao TDF/FTC. Mas até que esta comparação cuidadosa fosse feita, ninguém poderia dizer até que ponto os processos biológicos contribuíram.
A conclusão final de Moore et al. foi que a adesão equivalente a dois comprimidos por semana deveria proporcionar uma eficácia média contra o HIV de 58%; quatro comprimidos por semana devem ter eficácia de 84%; e sete comprimidos por semana devem proporcionar 96% de eficácia.
Isto ainda é inferior à eficácia calculada para homens gays e bissexuais, e aproximadamente igual à calculada por outra análise do HPTN 084 publicada em Janeiro passado.
No entanto, o segundo estudo (Zhang) sugere que estes ainda podem estar subestimados da eficácia biológica de diferentes doses de PrEP oral em mulheres.
Este estudo também utilizou o que chamou de abordagem “de cima para baixo” para calcular a eficácia da PrEP oral, baseando-a na correlação entre os níveis do medicamento e a eficácia detectada no HPTN 084, no Partners PrEP e, em menor grau, no TDF2. No entanto, não tentaram relacionar diferentes doses por semana com diferentes eficácias, mas apenas dividiram os participantes do estudo em “nenhum medicamento detectado”, o que implicava eficácia zero, e “algum medicamento detectado”, o que implicava eficácia na região de 90 a 100%. Não foram suposições, mas sim baseadas numa análise da curva de adesão à eficácia observada nos três estudos. Eles observaram uma queda acentuada da eficácia em cerca de dois comprimidos por semana: muito poucas infecções foram observadas em mulheres com níveis de medicamento que sugeriam dois ou mais comprimidos, mas níveis inferiores a isso foram associados a uma eficácia estatisticamente zero.
Moore et al. comentaram em seu artigo que essa abordagem negligencia a eficácia parcial oferecida pela adesão parcial, mas isso era apenas parte do modelo utilizado por Zhang et al. Testaram então a fiabilidade deste valor de eficácia de 90-100%, com base em dados “de cima para baixo”, calibrando-o em relação às previsões de eficácia da PrEP oferecidas por uma abordagem “de baixo para cima”.
Esta abordagem utiliza os chamados cenários contrafactuais. Os investigadores testaram as diferentes explicações para a menor eficácia da PrEP oral nas mulheres, perguntando: “Se os níveis mais baixos do medicamento observados nos tecidos vaginais fossem o determinante mais importante da eficácia, que eficácia da PrEP esperaríamos? E se os níveis de nucleosídeos hospedeiros concorrentes nas células fossem significativos? A PrEP é mais eficaz em mulheres que praticam sexo anal do que em mulheres que não praticam? Ou será a adesão a única e suficiente explicação para a menor eficácia da PrEP oral nas mulheres?”
Ao testar diferentes combinações desses fatores, eles descobriram que:
· O sexo anal por si só teve pouca influência, embora a incorporação de uma pequena percentagem de sexo anal tenha aumentado ligeiramente a eficácia.
· Se os nucleósidos hospedeiros concorrentes tivessem alguma influência, esta seria na verdade ligeiramente positiva, aumentando a eficácia dos níveis do medicamento equivalentes a duas doses por semana de cerca de 90% para 95%.
· Mas se os níveis mais baixos do medicamento nos tecidos vaginais e cervicais fossem o principal determinante da eficácia da PrEP, a eficácia que realmente vemos seria muito menor, ao ponto de apenas 50% de eficácia com sete doses por semana e 20% de eficácia com duas doses.
· Se os efeitos dos nucleósidos do hospedeiro e uma proporção de sexo anal fossem somados, a eficácia aumentaria um pouco para mais de 75% com sete doses por semana, e 55% com duas, mas ainda assim seria muito inferior aos dados sugeridos pelos ensaios.
· E o valor final calculado por Zhang et al. é que quatro doses ou mais por semana são quase 100% eficazes – exatamente como são em homens gays e bissexuais.
Para ilustrar isto melhor: o seu modelo calcula que, para mulheres com qualquer nível detectável de medicamento no sangue, seria de esperar ver três a quatro infecções por HIV no HPTN 084 – se os níveis de medicamento nos linfócitos fossem o determinante mais importante da eficácia. Ao passo que, se os níveis de medicamentos no tecido vaginal fossem cruciais, seriam esperadas 15 a 27 infecções por HIV.
A primeira era a verdade: apenas quatro das 36 infecções por HIV observadas em mulheres alocadas ao TDF/FTC no HPTN 084 ocorreram em mulheres com qualquer medicamento detectável no plasma sanguíneo.
O que os estudos descobriram: um resumo
Os dois estudos de modelagem sugerem que a PrEP oral é tão biologicamente eficaz quanto as injeções em mulheres. Ao calibrar os níveis intracelulares de tenofovir e emtricitabina observados entre mulheres em relação à sua eficácia em ensaios recentes e, em seguida, transferir a relação adesão/eficácia encontrada de volta aos estudos anteriores controlados por placebo (que não mediram os níveis do medicamento de forma tão abrangente), eles descobriram que a PrEP a eficácia só poderia ser explicada pela adesão. A sua eficácia intrínseca em mulheres com boa adesão foi praticamente a mesma que em homens gay.
O segundo estudo adicionou cenários hipotéticos para prever qual o nível de eficácia que seria esperado se os níveis mais baixos do medicamento nas células da membrana vaginal fossem fatores significativos de baixa eficácia e se os nucleósidos da célula hospedeira competissem com eles. Este estudo concluiu que a eficácia da PrEP seria muito menor em mulheres com boa adesão do que o seu modelo previa se a absorção pelas células tivesse tanto efeito.
Ao fazê-lo, responderam a uma das principais questões sobre a PrEP que permaneceu sem solução: será que os níveis do medicamento nas células epiteliais das membranas vaginais e rectais, onde o vírus entra pela primeira vez, têm alguma importância? Ou serão os níveis nos linfócitos do corpo (glóbulos brancos), que são o hospedeiro preferido do VIH e onde este se replica, mais importantes? Os modelos constatam que os níveis nos linfócitos são o que prevê a eficácia. Isto sugere que a PrEP tópica, que apenas fornece níveis elevados de medicamento nos locais de entrada, como o anel vaginal ou microbicidas, pode ser intrinsecamente menos eficaz do que a PrEP sistémica administrada por via oral ou por injeção.
Embora os estudos concluam que não há razão para que a PrEP oral seja menos eficaz em mulheres cisgénero, não são capazes de afirmar que a PrEP orientada por eventos e “a pedido” seria tão eficaz como é em homens gays e bissexuais, devido à completa falta de dados sobre as mulheres.
Os estudos também não abordam a razão pela qual, até agora, a adesão à PrEP oral tem sido geralmente mais baixa nas mulheres cisgénero do que nos homens gays e bissexuais e nas mulheres transgénero. Mas estudos como o HPTN 082 sugerem que esta não é uma situação inevitável. O interesse, a adesão e a adesão à PrEP poderiam ser elevados a níveis elevados se fossem retratados de uma forma que as mulheres, e especialmente as mulheres jovens, se identificassem.
Um comentário publicado na revista Nature Medicine por especialistas da África do Sul, do Zimbabué e do Reino Unido observa que uma pergunta frequentemente colocada por pessoas que consideram iniciar ou, mais frequentemente, interromper a PrEP oral é “Porquê tomar um comprimido por dia para deixar de ter de tomar um comprimido por dia?” dia?”. Por outras palavras, o fardo de ter de manter 100% de adesão à PrEP foi um desincentivo, especialmente para as mulheres, de se protegerem contra o que consideram uma menor probabilidade de contrair o HIV. Os comentadores sugerem que se as mulheres pudessem ter a certeza de que quatro ou mais doses por semana seriam protetoras, a PrEP oral poderia parecer uma opção melhor.
No entanto, também observam que os modelos nestes estudos assumem que as mulheres enfrentam um risco constante de contrair o VIH. Os modelos não podem ter em conta a dosagem orientada por eventos, ou doses episódicas mais longas, ligadas/desligadas, em mulheres que, por exemplo, podem ter parceiros masculinos que trabalham fora e só voltam para casa de vez em quando. No entanto, estes estudos de modelização sugerem que a PrEP orientada por eventos pode não ser inerentemente mais arriscada nas mulheres cisgénero do que nos homens gays e bissexuais e nas mulheres trans.
